从基础到临床：9文聚焦IBD研究前沿 | 热心肠日报

今天是第2127期日报。

多形拟杆菌产生的胞外囊泡如何影响宿主免疫？

Journal of Extracellular Vesicles[IF:25.841]

① 利用单细胞RNA测序数据和宿主-微生物蛋白质-蛋白质相互作用网络，预测多形拟杆菌产生的细菌胞外囊泡（BEVs）对树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞的影响；② 分析TLR途径，发现BEV的作用目标在不同细胞类型、健康人和病人（溃疡性结肠炎）的相同细胞之间存在差异；③ BEV-单核细胞共培养实验证明，BEV激发的NF-kB途径，依赖于 TLR4和含Toll-interleukin-1受体域的适应蛋白（TIRAP），抑制TLR和TIRAP信号通路可消除BEV驱动的单核细胞激活。

Extracellular vesicles produced by the human commensal gut bacterium Bacteroides thetaiotaomicron affect host immune pathways in a cell-type specific manner that are altered in inflammatory bowel disease
01-22, doi: 10.1002/jev2.12189

【主编评语】紊乱的微生物群可导致与胃肠道有关的疾病，包括炎症性肠病（IBD），因此确定宿主与微生物的相互作用对于更好地了解肠道健康至关重要。肠道细菌的胞外囊泡（BEVs）被释放到肠道腔内，可以穿过粘液层，进入底层免疫细胞。Journal of Extracellular Vesicles发表的文章，为了探讨BEVs与宿主的相互作用，研究了由肠道共生细菌多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）产生的BEVs对宿主免疫细胞的影响。研究利用单细胞RNAseq数据集与多形拟杆菌BEV蛋白质组相结合，开发了一个BEVs对免疫细胞在不同发展阶段、健康和溃疡性结肠炎状态下的影响的计算工作流程，并进一步通过BEV-单核细胞共培养实验，证实了BEVs可通过TLR4与人类单核细胞相互作用。本研究结果或有助于了解BEVs在IBD中的潜在治疗价值。（@nana）

生理性细胞脱落也参与IBD屏障功能改变

Gut[IF:23.059]

① 上皮Pggt1b缺失导致GGTase1表达下降，细胞骨架重排和紧密连接再分布，细胞脱落阻滞和细胞过度拥挤，最终形成小肠及部分大肠上皮渗漏和自发粘膜炎症；② 敲除小鼠的肠道病理主要原因不是caspase介导的病理性细胞脱落；③ RAC1是GGTase的靶点，参与细胞骨架动力学，细胞力学和上皮细胞脱落；④ IBD患者肠道组织的发炎区域呈现出漏斗状结构、细胞脱落停滞和RAC1功能受损；⑤ 人肠道类器官中，RAC1抑制引起肌动蛋白改变，与细胞脱落停滞现象类似。

Epithelial RAC1-dependent cytoskeleton dynamics controls cell mechanics, cell shedding and barrier integrity in intestinal inflammation
03-03, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325520

【主编评语】凋亡脱落增加与肠屏障功能障碍和炎症性肠病（IBD）的发展有关，而生理性细胞脱落可以在不损害屏障功能的情况下更新上皮单层。Gut近期发表的文章，研究了活细胞挤压在IBD病理性上皮屏障改变中的作用。结果发现上皮细胞RAC1功能受损会导致细胞过度拥挤和上皮细胞渗漏，从而导致慢性肠道炎症。上皮细胞RAC1是细胞骨架动力学、细胞力学和肠道细胞脱落的关键调节因子。RAC1的调节或可用于恢复IBD患者肠道上皮的完整性。（@章台柳）

疾病活动性及心理健康影响IBD患者的长期预后

Gastroenterology[IF:22.682]

① 纳入718名IBD患者，随访6.5年；② 相比于临床缓解且无常见精神疾病的患者，具有临床活动性且患有常见精神疾病的患者的糖皮质激素用药或发作、恶化及死亡风险均显著升高；③ 相比之下，具有临床活动性但无常见精神疾病的患者，或临床缓解但患有常见精神疾病的患者，上述风险则无显著变化；④ 相似地，具有生化活动性且患有常见精神疾病的患者的糖皮质激素用药或发作、恶化、住院及死亡风险均显著升高。

Relative Contribution of Disease Activity and Psychological Health to Prognosis of Inflammatory Bowel Disease During 6.5 years of Longitudinal Follow-up
03-23, doi: 10.1053/j.gastro.2022.03.014

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项前瞻性纵向研究结果，对718名IBD患者进行6.5年的随访后发现，在基线时具有疾病活动性并患有常见精神疾病的患者，可能具有更差的预后。该研究结果提示，心理因素也应该作为IBD的治疗靶点。（@aluba）

乌司奴单抗治疗一周后即可改善溃疡性结肠炎患者的症状

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:11.382]

① 961名中重度UC患者随机均分为3组，分别静脉注射一次130mg乌司奴单抗、6mg/kg乌司奴单抗或安慰剂；② 第2周，乌司奴单抗组的症状缓解率均显著高于安慰剂组（20.0% vs. 20.2% vs. 12.9%）；③ 第7天，乌司奴单抗组的每日排便次数减少量均显著高于安慰剂组（-1.1 vs. -1.2 vs. -0.7）；④ 第2-8周，乌司奴单抗组的CRP正常比例均显著高于安慰剂组；⑤ 第2-4周，乌司奴单抗组的粪便钙卫蛋白正常比例均显著高于安慰剂组。

Early symptomatic improvement after ustekinumab therapy in patients with ulcerative colitis: 16-week data from the UNIFI trial
03-08, doi: 10.1016/j.cgh.2022.02.050

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项3期临床试验结果，在近千名溃疡性结肠炎（UC）患者中发现，乌司奴单抗（ustekinumab）治疗7天后即可诱导患者的症状改善，包括排便次数及直肠出血的减少、CRP及粪便钙卫蛋白水平的正常化。（@aluba）

溃疡性结肠炎患者对抗TNF治疗不应答，或可试试阻断IL-1

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]

① 纳入30名接受英夫利昔单抗治疗的UC患者，在12名原发性不应答患者中，约75%的血清和局部肠组织中的IL-1β升高；② Winnie-TNF-KO小鼠是一种非TNF依赖的UC模型，也表现出IL-1β的升高；③ IL-1受体拮抗剂Anakinra可有效缓解Winnie-TNF-KO小鼠的远端结肠炎症，并抑制IL-1β产生；④ 另外，Anakinra还可抑制Winnie-TNF-KO小鼠的结肠炎症因子的表达和分泌，并降低固有层和肠系膜淋巴结中的IFN-γ+ CD8+ T细胞的数量。

Interleukin-1β blockade reduces intestinal inflammation in a murine model of Tumor Necrosis Factor-independent ulcerative colitis
03-18, doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.03.003

【主编评语】CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，发现在对英夫利昔单抗治疗不应答的溃疡性结肠炎（UC）患者中，大多数表现出IL-1β的升高。在非TNF依赖的UC小鼠模型中，IL-1受体拮抗剂Anakinra可降低IL-1β，并有效缓解远端结肠炎症。该研究结果提示，对于抗TNF治疗不应答的UC患者，抗IL-1治疗或是一种有效的治疗方式。（@aluba）

智发朝+李明松：基于纳米靶向治疗IBD的新药物

Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]

① 通过离子交联将甘露糖修饰的三甲基壳聚糖[MTC]与表达Tollipp的质粒连接，形成具有靶向功能的纳米颗粒MTC- tollipp，该纳米颗粒具有较好理化性质，可用于口服给药；② 口服MTC- tollipp可显著提高小鼠肠道中Tollip表达，降低结肠TNF-α和iNOS的水平，增加CD206和Arg-1表达，缓解DSS诱导的小鼠结肠炎表型；③ MTC- tollipp抑制LPS诱导的巨噬细胞M1的极化，促进IL-4诱导的小鼠腹腔巨噬细胞M2的极化，抑制M1巨噬细胞TLR通路相关靶点上调。

Tollip orchestrates macrophage polarization to alleviate intestinal mucosal inflammation
02-03, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac019

【主编评语】炎症性肠病是是由于肠道粘膜受损和免疫活性异常导致的慢性肠道到疾病，其具有病因复杂，反复复发的特征。通常采用免疫抑制的激素或单抗药物缓解症状，但是对于该疾病的临床治疗仍面临巨大的挑战。近期国内南方医科大学智发朝团队和广州医科大学第三附属医院李明松团队合作在肠道疾病专业期刊Journal of Crohn's and Colitis上发表了其最新的工作，他们发现Toll互作蛋白Tollip在IBD患者肠道中显著下调，因此设计纳米靶向颗粒，携带激活Tollip表达的载体，靶向肠道巨噬细胞，促进巨噬细胞向M2类型分化，可以显著改善IBD小鼠模型的症状。该研究结果为临床治疗IBD提供了新的思路和方法，具有重要的意义。（@Zhonghua）

Cell子刊：优化LRH-1激动剂以治疗结肠炎

Cell Chemical Biology[IF:8.116]

① 将天然磷脂与合成LRH-1激动剂偶联，构建一系列磷脂类似物分子；② 磷脂类似物以磷脂样方式与LRH-1的结合口袋互作，并提高与LRH-1结合的亲和力、LRH-1转录活性及关键变构位点的构象变化；③ 选取最优的磷脂类似物——10CA，后者可降低小鼠肝脏中的脂肪生成基因的表达；④ 在T细胞过继转移的结肠炎小鼠模型中，10CA可显著改善结肠组织病理及疾病相关的体重降低；

A phospholipid mimetic targeting LRH-1 ameliorates colitis
03-21, doi: 10.1016/j.chembiol.2022.03.001

【主编评语】磷脂是核激素受体的配体，调节与正常生理及疾病相关的转录过程。肝脏受体类似物1（LRH-1）是结肠炎的潜在治疗靶点，但传统的LRH-1调节剂仅部分占据结合口袋。Cell Chemical Biology上发表一项最新研究结果，通过将合成LRH-1激动剂与天然磷脂偶联，构建了与LRH-1结合的亲和力更高的磷脂类似物，能够更好地提升LRH-1的活性，并缓解小鼠结肠炎。（@aluba）

Lancet子刊：接受特定治疗的IBD患者接种新冠疫苗后的抗体应答较弱

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:18.486]

① 纳入370名受试者，包括接受不同治疗的IBD患者与健康对照，对接种新冠疫苗（包括2种mRNA疫苗及一种腺病毒疫苗）后的抗体应答进行对比分析；② 相比于健康对照，接受英夫利昔单抗、英夫利昔单抗+巯嘌呤、托法替尼治疗的IBD患者的新冠病毒刺突蛋白抗体浓度显著降低；③ 相比于健康对照，接受巯嘌呤、乌司奴单抗、维多珠单抗治疗的IBD患者的新冠病毒刺突蛋白抗体浓度无显著差异；④ mRNA疫苗与更高的抗体浓度相关，老龄与更低的抗体浓度相关。

COVID-19 vaccine-induced antibody responses in immunosuppressed patients with inflammatory bowel disease (VIP): a multicentre, prospective, case-control study
02-03, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00005-X

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项前瞻性病例-对照研究结果，纳入370名接受不同治疗的IBD患者及健康对照，发现在接种新冠疫苗后，接受英夫利昔单抗或托法替尼治疗与较低的抗体应答相关。该研究结果提示，针对这一特定群体，应制定个性化的接种策略，包括接种次数及剂量的优化。（@aluba）

Nature子刊：英夫利昔单抗可降低IBD患者接种新冠疫苗后的抗体应答

Nature Communications[IF:14.919]

① 纳入2279名及1031名分别接受英夫利昔单抗及维多珠单抗治疗的IBD患者；② 接种2剂新冠疫苗后，无论接种的是mRNA疫苗还是腺病毒疫苗，接受英夫利昔单抗治疗的患者的刺突蛋白RBD抗体的浓度及半衰期均显著低于接受维多珠单抗治疗的患者；③ 两组患者中均有1/5未产生T细胞应答；④ 接受英夫利昔单抗治疗的患者的突破性感染率显著高于接受维多珠单抗治疗的患者（5.8% vs. 3.9%）。

Antibody decay, T cell immunity and breakthrough infections following two SARS-CoV-2 vaccine doses in inflammatory bowel disease patients treated with infliximab and vedolizumab
03-16, doi: 10.1038/s41467-022-28517-z

【主编评语】Nature Communications上发表的一项前瞻性队列研究结果，对比了接受英夫利昔单抗及维多珠单抗治疗的IBD患者在接种2剂新冠疫苗后的情况，发现英夫利昔单抗可显著降低患者的抗体应答率，并增加突破性感染风险。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：nana，柚子表妹，aluba，乃禾

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